Agnes nasceu em 06 de dezembro de 1900. Era PHD em Literatura e começou a carreira artística se apresentando em rádio novelas e na vaudeville. Sua chance no cinema veio através de seu amigo Orson Welles, que lhe chamou para fazer seu maior sucesso: Cidadão Kane.
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Apesar de casada duas vezes, a atriz era bissexual e sua vida foi calcada de forma discretíssima. Dentre suas amizades, Debbie Reynolds. As duas se conheceram durante as filmagens de How the West Was Won, conheceu a da Debbie Reynolds e iniciou-se aí uma amizade longa que levantou suspeitas sobre um pretenso caso amoroso (segundo livro de Dulce Damasceno de Brito as duas chegaram a ser amantes). O fato é que elas não se desgrudaram até a morte de Agnes, em 1974. Debbie chegou a comentar recentemente que não há um só dia que não se lembre da amiga.
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Agnes passou para a história por seu papel como a majestosa e escandalosa Endora, mãe de Samantha (Elizabeth Montgomery). Além de atriz, foi professora de arte dramática da Universal, formando atores como Debbie Reynolds, Donald O’Connor e Sandra Dee. Foi indicada por cinco vezes ao Oscar de Atriz Coadjuvante, não ganhando nenhuma vez.
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