Dom Ameche nasceu em 31 de maio de 1908, filho de um barman e de uma dona de casa. Sua família era numerosa e seus pais tinham oito filhos. Inicialmente, Ameche queria ser advogado e pensou em estudar Direito, mas acabou desistindo e resolvendo investir na carreira artística.
Em 1932 ele casou-se com Honore Prendergast. O casal ficaria unido até a morte do ator e teria seis filhos. A carreira artística começou enquanto ele estudava na faculdade e foi substituir um ator que faltara naquele dia. Gostou da coisa e foi atrás de oportunidades profissionais.
Em 1935, conseguiu ser contratado e estreou em A Conquista de um Império, uma aventura estrelada por Ronald Colman. Bem, já era um começo, e ele foi trilhando seu caminho até se tornar um dos atores mais populares do final da década de 30 e 40.
Dentre seus filmes de maiores sucessos estão No Velho Chicago (1938), A Vida de Alexander Graham Bell (1939) e O Diabo Disse: Não! (1943), dentre outros. Ao lado de Carmen Miranda, esteve em Serenata Tropical (1940) e Uma Noite no Rio (1941).
Pode-se dizer que o auge de sua carreira foi mesmo neste período, quando chegaram a considerá-lo um galã. Ameche também desenvolveu uma carreira na rádio e televisão, chegando também a trabalhar esporadicamente no teatro. Mas o ator seguiu a carreira ao longo das décadas, trabalhando praticamente até sua morte em 6 de dezembro de 1993, aos 85 anos.