Simone Thérèse Fernande Simon nasceu em Marselha, em 23 de abril de 1911. Seu pai era engenheiro e foi piloto de avião na segunda guerra mundial. Foi perseguido por ser judeu e acabou morrendo em um campo de concentração.
Em 1931 ela partiu para Paris, onde iniciou a carreira de cantora. Simone também chegou a posar para fotos e tinha talento para a escultura e estilismo, mas seus planos para se tornar uma grande figurinista tiveram fim quando ela foi vista pelo diretor Victor Tourjansky, que lhe ofereceu um contrato no cinema. Sua estréia veio em Le chanteur inconnu (1931). Era um papel pequeno, mas seu rosto delicado logo chamaria a atenção do público.
Em pouco tempo Simone era uma das atrizes francesas mais amadas de seu país. Em 1935 ela partia para a América, onde foi contratada por Darryl F. Zanuck. Salientando que ela não sabia falar inglês, e foram necessárias várias aulas antes dela estrelar algum filme. Além disso, o início não foi fácil. Simone se desentendeu com alguns diretores da 20th Century Fox e foi demitida após 12 dias.
Após adoecer, decidiu desistir do contrato e retornar à França. Lá estreou alguns filmes antes de retornar aos Estados Unidos. Lá finalmente protagonizou Ladies in Love (1936) ao lado de Loretta Young, Constance Bennett e a estrela Janet Gaynor.
Mas ela era apenas o quarto nome em um elenco feminino, mesmo assim deixaria uma péssima impressão por causa do estrelismo que já mostrava no início da carreira. Seu primeiro sucesso foi O Sétimo Céu (1937) ao lado de James Stewart:
Apesar do fracasso do filme, ela seguiu fazendo algumas participações que eram sempre prejudicados por causa de seu fraco inglês. Irritada, Simone retornou à França, só voltando à América na década de 40. Em 1942 ela protagonizava Sangue de Pantera, o filme de maior sucesso em sua carreira. Nele, ela interpretava uma designer de moda que era vítima de uma maldição que a transformava em uma pantera quando irritava. O papel parecia ter caído como uma luva para Simone.
O filme teve ainda uma sequência, A Maldição do Sangue da Pantera (1944), que pouco ou nada tinha a ver com a versão original. Após uma série de filmes de terror, ela retornou novamente à sua terra, onde terminou sua carreira por falta de bons papéis. Simone Simon jamais se casou, e em geral era bem discreta em sua vida pessoal. A atriz faleceu aos 94 anos em Paris, em 22 de fevereiro de 2005.
