William Powell nasceu em 29 de julho de 1892 em Pittsburgh, nos Estados Unidos. Desde cedo mostrou interesse em se tornar ator e em 1907 sua família se mudou par ao Missouri. Após terminar seus estudos, partiu para Nova York para cursar a American Academy of Dramatic Arts (AADA). Após a conclusão do curso, trabalhou em várias peças da vaudevelle e adquiriu experiência também nos teatros .
1915 marcou o ano em que se casaria com sua primeira esposa, Eileen Wilson. O casal teve apenas um filho, William David Powell. Em 1922 William iniciou sua carreira em Hollywood. Seu primeiro papel principal foi como o detetive Philo Vance em The Canary Murder Case, em 1929.
Após a separação com Eileen, ele iniciou um romance com a atriz Carole Lombard. Pouco tempo depois o casal unia-se em um matrimônio que durou apenas dois anos. Após vários desentendimentos e traições mútuas, se separaram em 1933. Carole iria se unir a Clark Gable, formando um dos casais mais queridos de Hollywood. Os jornais da época fariam uma série de matérias enfatizando pequenas brigas ou provocações de ambas as partes, mas o fato é que Carole e Powell manteriam uma amizade até a morte dela em 1942 durante um acidente aéreo.
Outra namorada do ator que morreria de forma trágica seria Jean Harlow, falecida repentinamente em 1937 enquanto namorava o ator. O romance com Harlow iniciou-se após o casal se conhecer nos bastidores de Tentação dos Outros (1935). Eles passaram boa parte do tempo juntos, inclusive enquanto ele excursionava fazendo a propaganda dos filmes da série Thin Man.
O público ávido por flagrar algo entre ele e Myrna Loy sempre se decepcionava quando se deparava com o ator ao lado da loura. O ator ficou muito abalado com sua morte, e tal fato só fez piorar seu estado de nervos diante de um problema que ele mesmo enfrentava: um câncer no intestino.
Talvez o papel mais famoso de Powell tenha sido o de Nick Charles nos seis filmes da série Thin Man, em 1934. Fiz uma matéria muito bacana falando um pouco mais sobre esses filmes e mostrando o quanto o público amava vê-los juntos a ponto de torcer por um romance entre Powell e Myrna Loy. Infelizmente o mesmo não ocorreu, já que ambos tinham parceiros fixos na época, mas os filmes serviram para alavancar ainda mais a carreira de ambos.
O sucesso da dupla foi tão imenso que eles foram aproveitados em outros filmes, num total de 14. Em 1936 eles estavam juntos em Ziegfeld – O Criador de Estrelas, filme feito em homenagem a Ziegfeld Folies e que ganhou o Oscar de melhor filme em 1936. Powell fazia o papel título e é interessante dizer que O criador de estrelas tinha a participação de Billie burke, viúva de Ziegfeld e mais conhecida como a bruxa boa de O Mágico de Oz.
No mesmo ano o ator recebeu sua segunda indicação ao Oscar, com Irene, a Teimosa, que estreou ao lado de Carole Lombard. Esse é um dos filmes mais agradáveis, uma comédia leve em que ele interpreta um vagabundo que é contratado por uma rica mimada para ser seu mordomo. Só que ele é tão elegante que ela acaba se apaixonando por ele. Se você não viu, aproveite para assistir, é delicioso.
O tratamento do câncer fez com que ele diminuísse um pouco o ritmo de trabalho. Em 1940 conheceu a também atriz Diana Lewis, que ele carinhosamente chamava de sua rainha. Não foi preciso muito tempo para que ele e sua ratinha se apaixonassem, e três meses após se conhecerem, estavam unindo definitivamente os laços. Permaneceriam juntos até a morte dele em 1984.
Em 1947 ele recebeu sua terceira indicação ao Oscar por seu trabalho em Nossa Vida com Papai, mas definitivamente desacelerou a carreira. Precisava tratar mais de sua saúde. O público contou com sua presença nas telas pela última vez em 1955, quando ele estrelou Mister Roberts (1955), ao lado de um grande elenco, dentre eles Henry Fonda.
Não foram poucos os convites para que retornasse às telas, mas ele recusou todas. Estava feliz em curtir um pouco a vida ao lado de sua família. Seu filho William se tornou redator e produtor de televisão, e em 1968 cometeu suicídio, deixando o pai em desespero. William viveria seus últimos dias em sua casa em Palm Springs, na Califórnia.
Faleceu em 5 de março de 1984, aos 91 anos de idade. Trinta anos depois de sua aposentadoria nas telas. O ator jamais ganhou um Oscar, mas recebeu uma estrela no Hollywood Walk of Fame.
